Старење може довести до пада прилагодљивости ћелија и губитка оптималне функције протеина. Многе болести повезане са смањењем старости, укључујући Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест, узроковане су агрегацијом протеина, што је резултат грешака у савијању протеина. Међутим, механизам старења који доводи до агрегације протеина је у великој мери још увек црна кутија. У новој студији која је недавно објављена у часопису Натуре, истраживачи са Универзитета Станфорд приписују проблем чињеници да је механизам за производњу нових протеина оштећен због старости.
Студија је објављена у часопису Натуре (најновији фактор утицаја: 49.962) 19. јануара 2022.
Да би решили овај проблем, истраживачи у лабораторији Јудитх Фридман39, председник Доналд Кенеди Академије хуманистичких наука на Универзитету Станфорд, фокусирали су се на то како старост утиче на функцију рибозома. Рибозоми су ћелијске машине одговорне за трансформацију гласничке РНК у протеине. Користили су два призната модела људског старења, квасац и нематоде. Комбиновањем експерименталних и рачунарских података, открили су да се функција рибозома деградира са годинама. Са порастом старости повећава се оптерећење дефектним протеинима, што чини неефикасним механизам заштите од неуспеха контроле квалитета који би спречио агрегацију протеина.
куот;Већ знамо да је агрегација протеина са годинама проблем повезан са многим болестима.куот; куот;Смањена дубина студија основне биологије ових болести и механизама који до њих доводе може нам помоћи да донесемо боље одлуке о томе који третмани могу бити ефикасни пре него што их тестирамо,куот; рекао је Кевин Стеин, први аутор рада и бивши постдокторант у лабораторији Фридман
Крхки период
Када су правилно пресавијени, протеини обављају своје функције и остају растворљиви у ћелијском окружењу. Насупрот томе, погрешно савијени протеини не функционишу правилно и имају тенденцију да се пријањају једни за друге и друге протеине, блокирајући ћелијске процесе и производећи токсичне агрегате. Агрегација протеина је јасно повезана са низом болести повезаних са старењем, укључујући Алцхајмерову болест, Паркинсонову болест, фронтотемпоралну деменцију, Хантингтонову болест и друге (амиотрофичну латералну склерозу)
Да би се спречила континуирана производња погрешно савијених протеина, ћелије имају посебну "контролу квалитета"; механизам за фиксирање или разградњу погрешно савијених протеина. Претходне студије су показале да дефекти у овим процесима могу довести до полимеризације. Ова студија је прва која показује да дефекти савијања у старењу почињу рано на путу протеина, када су га направили рибозоми. Пошто рибозоми константно производе велике количине протеина, ови дефекти могу довести до накнадног напредовања дисфункције попут снежне грудве.
куот;Један од најрањивијих и критичних периода у животу протеина, редукција је најсклонија погрешном савијању редукција је када се направи,куот; рекао је Фридман, професор биологије и генетике
Прво, истраживачи су користили технику звану профилисање рибозома, која им омогућава да тачно виде како се рибозоми крећу на РНК за пренос током транслације. Истраживачи су прикупили податке о свим генима преведеним код младих и старих Цаенорхабдитис елеганс и квасца. Приметили су да се у старијим ћелијама рибозоми повремено крећу спорије и већа је вероватноћа да ће стагнирати и сударати један са другим. Као што се очекивало, истраживачи су открили да је пад правилног учинка рибозома у складу са повећањем агрегације погрешно савијених протеина која зависи од старења. Важан увид је да повећање стагнације и погрешног савијања превазилази осигурање неуспеха контроле квалитета чишћења и уклањања ћелија.
куот;Постоје две ситуације у којима старење доводи до повећане стагнације и повећаног судара рибозома, али ћелија губи своју сигурносну мрежу,куот; Штајн је објаснио.
У наредним експериментима смањења броја црва на мрежи, истраживачи су открили да чак и ако је укупан удео новопроизведених протеина са променама транслације током старења веома низак (10 процената), овај мали ефекат је и даље довољан да преоптерети систем контроле квалитета и изазове велике полимеризација, која може уништити многе различите ћелијске компоненте или процесе.
куот;Свака ћелија обично производи милионе ових новопреведених протеина,куот; рекао је Фридман. куот;Стога, са годинама, мале промене у ефикасности савијања ће ескалирати у зачараном кругу, у којем дефекти у транслацији доводе до преоптерећења система, што резултира повећањем протеинских агрегата са годинама, који су сами по себи токсични.куот;
Да ствар буде гора, кроз даље експерименте са квасцем и Цаенорхабдитис елеганс, истраживачи показују да ови проблеми утичу на протеине које ћелије користе да помогну у превођењу и исправљању проблема погрешног савијања.
Милиони питања
Иако ова студија по први пут открива неке занимљиве увиде у механизам старења, инспирише многа питања у будућности. Можда најхитније: зашто старење утиче на рибозоме? Осим тога, шта се може учинити?
С обзиром на сличности између старења у квасцу, Цаенорхабдитис елеганс и другим организмима, истраживачи су оптимистични да ће њихови налази бити преведени и на људске примене. Један правац будућег рада је примена увида из ове студије на развој могућих третмана за болести повезане са смањењем старости повезане са агрегацијом протеина. Занимљиво је да ова студија показује да анализа мутације продуженог живота може "обновити"; рибозомска функција старења квасца.
quot;This is just the beginning of a very fascinating future,quot; said FabI á n Morales Polanco, co reduce author of the study and a postdoctoral scholar at the Frydman laboratory. quot;We set a precedent for new things, and then there will be millions of problems reduce and possibly hundreds of papers.quot;
